SARS疫苗专家谈新冠疫苗：别太乐观

3月16日，美国称已开始新冠疫苗的临床试验，24小时内，中国也宣布启动疫苗临床试验，测试的第一阶段将持续6周。有人估算，要足够快地开发出新冠疫苗，未来12到18个月内要花费20亿美元。

让-弗朗索瓦·萨吕佐

 

法国病毒学家让-弗朗索瓦·萨吕佐，研究病毒和疫苗40年，亲身经历了埃博拉、艾滋病等疫苗的研发，SARS期间他曾来到中国，研发了SARS疫苗，如今也是新冠疫苗研发竞赛的参与者。

 

他在2011年写作了《疫苗的史诗》一书，2019年被翻译成中文出版，书中回答了关于疫苗制造、疫苗成分与疫苗研制的代价等相关问题，在他笔下，疫苗的研制与改进是一部人类的史诗，也是科学与工业的传奇。我们通过邮件采访了他，他目前正与巴黎巴斯德研究所的团队一起研制新冠疫苗，他告诉我们，使用现代化技术，候选疫苗的研发速度确实可以很快，但在目前的紧急情况下，即使相关程序与试验再加速，疫苗上市依然需要1年到15个月的时间。他提醒我们，疫苗并不是万能的，要正视人类面对疾病的局限：“光靠科学从来不能根除瘟疫，我们必须解决的问题是对他人痛苦的冷漠和对自然的傲慢。”

自述 让-弗朗索瓦·萨吕佐 编辑 罗广彦

我叫让-弗朗索瓦·萨吕佐，是一名病毒学家。过去40年，我始终在追逐那些危险的病毒——埃博拉、SARS与这次的新冠病毒，研制能抵抗它们的疫苗。

1796年爱德华·詹纳发明牛痘接种技术，标志着疫苗的出现。到今天，疫苗已经成为人类社会重要的一部分。我们从出生开始就需要接种各种不同的疫苗：肺结核、麻疹、天花、脊髓灰质炎……

疫苗保护我们，在疾病面前不至于“裸奔”。人类一旦遇到全新的传染病，人们会立刻追着我们研究者问：疫苗需要多久能出来？

人类疫苗研发简史

其实，很长一段时间以来，疫苗并没有受到重视。直到1980年底，疫苗业产值还不到制药业的5%。但最近40年，随着发展中国家对健康越来越重视，疫苗地位迅速上升。疫苗业产值从1992年的20亿美元上升到2007年的140亿美元，年均增长率为13%-14%。未来，发展中国家对疫苗的需求还存在巨大缺口，登革热疫苗等新疫苗不断出现，可以预计疫苗业的增长不会停止。

疫苗生产线

我整个职业生涯都在和病毒交手：1970年代末，我在“免疫学之父”路易·巴斯德创立的巴斯德研究所专攻热带病毒，后来在制药巨头赛诺菲公司主持疫苗研发，中间还在世界卫生组织担任传染病领域的顾问。

因为我的工作，许多人会问我：为什么有些病还没有疫苗？疫苗真的安全吗？为什么有疫苗后，我们还是无法消灭相应的传染病？

这些问题，也是疫苗发明两百年以来，病毒学家始终需要面对的挑战。回顾这两百年，我们克服一个又一个的挑战，就为了在与病毒的竞赛中赢得一丝先机。

新冠肺炎病毒

 

新冠肺炎疫情刚爆发时，因为它潜伏期久，传染性强，有人怀疑新冠肺炎病毒是“实验室制造的”。

这种说法太低估大自然了，就生产病毒来说，大自然可远比人类高效多了。这些病毒其实早就存在于动物体内了。

要制造一种病毒并将其用作，就必须事先对本国全体国民进行免疫。如此大规模的行动是难以掩人耳目的，所以这种阴谋论的可能性等于零。

最近也不断地有新闻出来，宣称已经成功研发出新冠疫苗。使用现代化技术，候选疫苗的研发速度确实可以很快，但是从候选疫苗到疫苗正式上市，一般至少需要10年。

我目前与巴黎巴斯德研究所的团队一起研制新冠疫苗，团队的负责人弗雷德里克?唐吉教授估计，在目前的紧急情况下，即使相关程序与试验再加速，依然需要1年到15个月的时间。

我们采用了比较传统的疫苗研发技术，先设计出针对性的疫苗，然后在小鼠身上测试，如果顺利的话，3个月可以完成。通常我们还会对灵长类动物进行测试，但这次我们会直接进入工业制造阶段。

 

工业制造阶段本来要1-2年，在目前疫情的影响下，会缩短到4个月。我们同时进行动物实验，检验疫苗的效果与安全性。

工业制造阶段结束后，就会进入临床研究阶段，这是为了测试疫苗在人体上是否有效及安全。

这个阶段分I、II、III期，I期需要持续2个月左右。也就是说，如果一切顺利，我们的疫苗夏季有望进入临床试验，秋季完成I期试验。但离量产可用的疫苗还很远，因为还需要进行临床II期、III期试验，以检验效果。

因此，如果新冠肺炎病毒像SARS病毒一样迅速销声匿迹的话，我们将无法验证疫苗的有效性。

17年前，SARS疫情爆发，我曾被世界卫生组织派至中国参与行动，会晤过北京疾控中心团队和中方的研究员们，他们的医学造诣非常高。

当时我是赛诺菲?巴斯德公司SARS冠状病毒疫苗研发项目的主任，我们已经成功研发出一种疫苗，在动物效力测试中证实有效。

当我们正准备进行人体临床试验时，疫情逐渐平息。我们不得不中止实验，将研制的疫苗放入冷冻柜中。

幸运的是，SARS病毒再没有卷土重来。但是流感每年都有。

导致1918大流感的H1N1流感病毒示意图

人类在1945年就已经能够大规模制备流感疫苗，但流感病毒的特点就是它的变化多端：它每年每季都会不断变异，我们无法未卜先知，事先知道下一次大流行的流感病毒是什么。

因此世界各国的流感中心每年都密切监测不断变异的流感病毒，确定可能爆发的毒株类型，然后针对性生产疫苗。

2009年4月，美国与墨西哥确诊了数百例甲型H1N1流感，世界卫生组织马上开始准备制备疫苗需要的病毒。当年6月就已经有第一批用于临床试验的流感疫苗，11月，第一批大规模生产的疫苗发货。

人们最后发现2009年这场流感的罪魁祸首是猪，图为监测养猪场的猪的体温。

对比起一般疫苗所需的时间，这已经是极其惊人的速度了，但甲型H1N1流感疫苗仍然是在流感病毒第一波大流行后才上市。

也就是说，即使一切环节都顺利，还是无法阻止流感的第一波扩散。

流感病毒还算人们熟悉的病毒，而新冠病毒是一种新的病毒。中国研究者们使用了现代化的诊断方法（基于基因分析的PCR检测），第一时间甄别出了这种病毒，这是人类历史上第一次使用这种方法发现新的致病性病毒。

新冠疫情肆虐下，波兰和立陶宛的边境 摄影：Mindaugas Kulbis

我们现在面临的无疑是一种全新的范式。如果全世界接下来都面临相同局面的话，会成为我们共同经历的难忘一课。即使代价非常高昂，我们从中学到的方法可能是我们应对今后威胁的有效手段。

要回答有关新冠疫苗的种种疑惑，有必要追溯疫苗的历史。人类利用疫苗攻克的第一个传染病是天花，第二个（差点儿）就是小儿麻痹症。而有些疾病，在即将消除的时候又卷土重来。比如，1988年，我们宣布要根除脊髓灰质炎，那个时候全球病例是35万个。到2000年，已经缩减为791个。世界卫生组织已经着手销毁实验室中的研究用病毒，将脊灰病毒斩草除根。

脊髓灰质炎病毒

没想到，2002年，脊髓灰质炎却在早已宣布“无脊灰”状态的加勒比海地区爆发，确诊21例，2例死亡。

经过对病毒的基因组测序分析后，病毒学家揭开了谜底：口服脊髓灰质炎疫苗中的减毒病毒发生了变异，变得重新具有了致病性。

变异后的病毒随着粪便排到外部环境中，没有接种过疫苗的人接触到，就会被感染。

世界上很多地区，因为多年未出现脊髓灰质炎的踪影，很多人不再接种脊髓灰质炎的疫苗。这导致2000年以来，脊髓灰质炎不断有死灰复燃的迹象。

2017年11月，泰国的医务人员在帮一名小学生服用预防脊髓灰质炎的糖丸

2004年，脊灰病毒从尼日利亚扩散到其他十几个原本已经消灭小儿麻痹症的非洲国家。为了补救这个错误，世界卫生组织花费4.5亿美元，紧急为21个非洲国家的7400万儿童接种疫苗，许多工作又要从头开始。

如今，世界上有80%的人口生活在无脊灰地区，但还有巴基斯坦、阿富汗和尼日利亚三个国家从来没有停止过脊髓灰质炎的传播。这种病毒很容易形成输入型病例，如果不将其彻底消灭，大流行是很容易发生的事情。

脊髓灰质炎的疫苗很便宜，全球产量一年30亿支。要消灭脊髓灰质炎，最简单的方法就是让每一个儿童都得到接种。多次接种可以终身预防。

抗议疫苗的西方公众（图片来源：Alpha via Flickr）

在书里，我也写到了公众对疫苗的种种误解，这些误解在今天看来还是有很多警示意义。比如，1938年，人类发现了自闭症，但是80多年过去了，这种病的病因与发生机制至今还不清楚。

20世纪90年始，美国确诊的自闭症患者数量突然急剧上升，1988年到1998年，报告病例10年内上升了273%。英国胃肠病学专家安德鲁·韦克菲尔德提出了一个令人匪夷所思的观点：疫苗导致了自闭症大流行。

他的研究登在著名的医学杂志《柳叶刀》上，宣称自闭症是由麻疹、风疹和流行性腮腺炎三联疫苗引起的。

他还展示了一张曲线图，显示加州与英国自闭症例的急剧增多，刚好和麻腮风三联疫苗在这些地区的接种活动在时间线上相吻合。

这个观点引爆了大众对疫苗的不信任。在美国，很多家长举着标语，抗议麻腮风三联疫苗毒害他们的孩子。

在英国，越来越多父母拒绝让孩子接种麻腮风三联疫苗。连日本的卫生部长也决定暂停麻腮风三联疫苗的接种。

直到后来调查记者挖出了韦克菲尔德的内幕：他收取一名律师的资助，却没有向大众申明利益相关，而这名律师是自闭症儿童父母起诉疫苗制造商的代理人。

内幕揭开后，大众哗然

参加韦克菲尔德的研究的孩子中，有五名孩子的父母是这名律师的客户。如果能够证明自闭症与疫苗之间的关联，这些父母就能获得一大笔赔偿金。

记者还发现，韦克菲尔德拥有一项麻疹疫苗的专利，如果麻腮风三联疫苗被证实有害，那么民众就可能会转而接种他的疫苗。

黑幕揭开后，韦克菲尔德的成就立刻土崩瓦解：《柳叶刀》论文的联合发表者公开道歉，论文被杂志永久撤回。韦克菲尔德的执业资格被吊销，被禁止在英国行医。

然而，这场闹剧给公共健康造成了无可挽回的后果。以英国为例，原本麻腮风三联疫苗覆盖率达到了92%，到2003、2004年，接种率下降到80%，伦敦一些地区甚至只有58%。这让麻疹在英国重新流行，数百名儿童得了麻疹，其中4名不治身亡。

麻腮风三联疫苗接种记录

自闭症和MMR疫苗接种之间的关系，可能只是一个悲剧的巧合：大多数儿童在出生后第二年接种麻腮风三联疫苗，正是在这个年龄段，自闭症的症状会显现出来。

为什么韦克菲尔德的论文能够登上《柳叶刀》？是编辑不想错过一个重大发现？我不知道。

一个研究者依据十分有限的资料做出假设，就能迅速获得媒体的关注，继而功成名就。这也难怪，许多人会参与这场竞相提出假设的“竞赛”中。

我很惊讶，居然还没有人怀疑流感疫苗与阿兹海默症之间的关系，毕竟，流感疫苗的目标人群是65岁以上的老年人，这也正好是阿兹海默症的高发人群呢。

如果你问我，人类近年来遇到的最危险的传染病是什么，我认为是艾滋病。大家都知道，艾滋病疫苗至今还没出现。但在一开始，科学家是非常乐观的，认为很快就能研发出疫苗。1984年4月23日，美国卫生与公众服务部召开了新闻发布会，宣布美国病毒学家罗伯特·盖洛发现了艾滋病病毒。上台发言前，卫生部长玛格丽特·黑克勒问盖洛，是否有把握研发出艾滋病的疫苗。盖洛答道：“我不觉得有什么特殊困难。”于是玛格丽特走上台向在场的人宣布：“我们希望能在两年之内测试艾滋病疫苗。”在场的除了记者，还有很多美国生物医药研究机构的负责人。随着消息的发布，研究者们马上开始了艾滋病疫苗的研发竞赛。

艾滋病毒的血液测试

然而，之后的几十年，疫苗的研制毫无进展。大部分疫苗在动物身上的实验就已经失败，少数几个开展人体实验的疫苗，也很快被证明没有效果。以前研制疫苗的方法，在艾滋病身上好像都没有用。

这时候，科学家们才意识到，我们根本不知道疫苗是怎么生效的。

虽然现在已经有那么多疫苗，但新疫苗的研制都是依靠以前的经验，我们对病毒如何攻击人体，人体如何击退病毒进攻这些基本的机制知道得很少。

后来，有人问盖洛当年为什么那么乐观，他坦承：“那个时候，我对疫苗的世界还一无所知。”

科学家全副武装地在研究埃博拉病毒

市场是制药企业赖以生存的土壤。现有疫苗，如麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、肝炎疫苗等，都是用来防治全球性流行病的。

目前全球70%的疫苗供应，由五家制药巨头承担。他们生产疫苗，以利润为首要目标，如果一种疫苗无利可图，公司就会放弃生产。

流感疫苗就是一个最好的例子。它的价格非常便宜，一支2到3美元，但是因为病毒每年每季都在变异，当年的疫苗没打完，库存也无法应用到下一年，每年都需要根据新的毒株，生产新的疫苗，生产工艺变得复杂。

20世纪90年代，美国还有9家本土生产商在生产流感疫苗，10年内，八家相继停产，一家被赛诺菲·巴斯德集团收购。

直到最后，美国的流感疫苗市场被两个制药巨头瓜分：法国的赛诺菲·巴斯德集团和美国的卡隆公司，两家每年为美国生产一亿支疫苗，刚好可以满足美国的接种需求。

2004年，美国人突然发现，自己的流感疫苗不够用了。原因是卡隆公司把疫苗生产线放在了英国，英国政府发现疫苗生产存在细菌污染状况，关停了工厂，数百万支疫苗无法按时交货。

一个国家的流感疫苗供应完全依赖国外的生产线，结果就是供应随时可能被切断。这就是疫苗生产完全市场化的风险。

20 世纪 90 年代以前的欧洲，疫苗业被视为一项人道主义的公益事业。疫苗生产均由国有疫苗机构负责，如法国的巴斯德研究所（Institut Pasteur Production），意大利的Sclavo。这些实验室后来都被制药业私有化了。

巴斯德研究所，这里出了八位诺贝尔奖获得者，也是萨吕佐曾经的工作地

我个人建议，还是要回到公立实验室的时代。即使病毒暂时消失，公立实验室也可以坚持疫苗研发，并保有一部分疫苗库存。

如今，疫苗研发的难度，其实主要在于层面。新发病毒的疫苗须经当局审批方可上市 。所有新发病毒都没有上市疫苗，如基孔肯雅热 、寨卡、西尼罗河等。候选疫苗均已研发出来，但都未经审批，因此疫苗就不能上市销售。

此外，疫苗上市前须经效力测试。这对有些病毒来说已经无法实现了，比如SARS。疫情消退之后，SARS疫苗立刻无人问津，资助者也撤回了资助。我们没有试验对象，也没有钱。

但我相信，即使无利可图，我们也应该研究那些对人类有威胁的病毒，为民众供应必要的疫苗。

在法国，大部分有关疫苗的书籍都是对疫苗持反对论调的 。《疫苗的史诗》这本书被视为疫苗史的参考书，对疫苗没有任何反对抑或支持的立场。正因为如此，本书受到了很多赞誉。40年来，我最骄傲的成就是研发出了两种疫苗。一个是在赛诺菲?巴斯德公司时，我牵头研发了登革热疫苗。另一种疫苗是针对里夫特山谷热的，这种感染牲畜的病毒在非洲肆虐。病毒也可以被传染给人类，引发致命性的出血热。该疫苗被命名为Clone 13，用于给家养动物防疫。这是迄今为止我最引以为豪的成果。

我在非洲工作过多年。非洲人感染病毒的种类之多令我印象最为深刻：基孔肯雅热、寨卡病毒、西尼罗河病毒和其他病毒（如现在还不为人所知的bouboui病毒、bozo病毒）等等。20多年来，这些病毒席卷全球，但是还有后来者。

所有这些病毒中，埃博拉病毒是最为危险的，它会造成十分严重的出血热。但是它的症状严重、明显，病例的甄别就相对容易，继而可以有的放矢地采取防控措施。因此，这种病毒难以在非洲大陆以外扩散。

讲述埃博拉病毒的电视剧《血疫》剧照

大部分新发病毒都来自于动物。但主要问题其实是病毒的传播扩散，最大的风险其实是陆地和空中交通运输。

最危险的是那些引起慢性传染的病毒，它们可以毫无踪迹地引发人际传播，在人体内驻留多年后再导致致命性疾病。

艾滋病就是这种情况。我们应该庆幸，艾滋病爆发的时候还没有这么普及的高铁和航空运输。要是这种病在20世纪初时流传开来的话，很可能导致大批人丧生，毕竟那时还无法实现相关检测。

我研究病毒已经四十多年了，每一次遇见疫情，我都希望我的知识能够救下一些生命，但我更希望这些知识不会再用到，这意味着这些病毒已经被彻底消灭。

而每一次，一种新病毒席卷而来时，科学家们只能努力追逐它，尽力只落后一步。

但也只能落后一步，每多落后一点，就有成千上万的生命在消逝。